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原发性肝癌


1.什么是原发性肝癌?
    原发性肝癌(下称肝癌)是我国常见的恶性肿瘤。肝癌的诊断,尤其是早期诊
断,多依赖各种辅助检查。为了规范诊断程序和便于非专科医师掌握,有必要制订一个诊断标准。
    肝癌是一个进行性发展的疾病,不同的病期所采取的治疗方案不同,预后亦不相同,所以亦应有一个关于分期的标准。1977年由笔者等提出的一个肝癌诊断及分型分期标准在全国肝癌防治研究协作会议上通过,被国内广大医务工作者采用。1990年编著《全国恶性肿瘤诊治规范》及1997年编著《新编恶性肿瘤诊治规范》时虽有少数文字上的改动,但基本内容延用至今已二十余年。20年来肝癌的诊断和治疗方面有了长足进步,诊断标准应予修改,治疗方面手术指征的扩大,非手术治疗的发展使肝癌分期的标准亦需作出相应的调整。
    近年来,在一些会议或杂志上专家们发表的对诊断标准的主要意见是由于影像诊断的发展,不应再有单纯依赖AFP诊断肝癌的标准,对于AFP阴性的肝癌病例应作其它肝癌标志物检查等。而对于肝癌分期标准的意见则主要是以往的标准中Ⅱ期的跨度过大。描述过简,不利于分别具体情况及应考虑与国际抗癌联盟所颁布的TNM标准接轨等。在1977年的肝癌诊断标准中确曾有一个单纯依靠AFP诊断肝癌的标准,其表述为“AFP>400μg/L,持续4周,并能排除妊娠、活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤及转移性肝癌者,即可诊断为原发性肝癌”。这个标准是为了适应当时在大规模的肝癌普查中检出AFP高浓度的病例所设。确实,真正符合上述标准的病例绝大多数为原发性肝癌,不过执行起来并不容易,因为活动性肝病就不易排除。而且,肝癌的诊断应包括定性诊断与定位诊断两个部分,即使按上述标准诊断了肝癌,但肝癌不能定位则无法进行手术切除、放射治疗、局部酒精注射等疗法。诊断的目的是治疗,若不能适应治疗的需要,诊断就不能视为完善。
2.原发性肝癌的诊断标准
     在1999年11月29日至12月1日召开的第四届全国肝癌学术会议上经过大家热烈讨论原则通过了一个新的肝癌诊断标准(见《中华肝脏病杂志》第8卷3期第135页对策研究栏)。此标准:
     第一条是在AFP阳性的基础上加上了影像学检查有肝癌特征性占位性病变。这就符合定性、定位两个方面的要求。当然AFP阳性还需排除假阳性、有占位性病变还需具有肝癌的特征,应该是准确的。
     第二条阐述了AFP未能达到上述大家公认的标准,不论其增高还是正常,皆应有两种影像诊断或两种肝癌标志物阳性加上一种影像诊断的证据。近年在临床工作中发现AFP阴性的病例不断增多,这一条的设置是十分必要的。由于未能有AFP阳性这样一个有力的诊断依据,所以在影像诊断方面应寻求更多的证据。或再增加其它肝癌标志物的诊断依据,不过其它肝癌标志物诊断的特异性不及AFP,所以要求至少有两种较为可靠的标志物阳性,其目的自然是为了增加诊断的可靠性。
     第三条为晚期病例所设,肝癌的症状体征已经明确,加上转移病灶,又不是转移性肝癌应不致有误了。肝癌分期的目的是为了有利于选择治疗方案和估计预后。
3.原发性肝癌的分期
     肝癌分期的目的是为了有利于选择治疗方案和估计预后。
     考诸历史,早在1971年乌干达堪培拉的一次国际肝癌专题会上就曾提出了一个以肝功能与解剖位置为准的分期标准。其后日本的奥田邦雄则根据日本肝癌病人的特点另提出了一分期方法。
     我国1977年提出的分期方法则是根据70年代初大规模的肝癌普查检出了许多临床前期肝癌的事实而提出的,即无症状与体征的肝癌为Ⅰ期肝癌,有黄疸、腹水、恶液质或远处转移之一者为Ⅲ期,介于两者之间的为Ⅱ期。简明扼要且适用。当然,Ⅱ期的跨度过大、又未能表述与门静脉癌栓,肝门及腹腔淋巴结转移等分期要素,与国际抗癌联盟所发布的TNM分期相去过远,故确应予以修订。TNM分期中的T是指肿瘤、N指肝门淋巴结、M指远处转移。T又依肿瘤是否大于2cm、有无血管浸润及是否在一叶等细分为T1-T4,然后再将不同的T、N、M组合成Ⅰ、Ⅱ、ⅢA、ⅢB、ⅣA、ⅣB六期。TNM分期十分细腻,尤其T的分期中T1-T3的分期取决于是否有癌周小血管的浸润,故实际上是一个建筑在病理检查基础上的分期。由于肝癌能作手术切除的病例不多,取得病理检查的机会少,故TNM分期在实际应用上颇多困难。尤其TNM分期中未考虑到合并肝硬化的情况,而肝硬化的肝功能情况更是制约治疗方案选择与估计预后的重要因素,故在第四届全国肝癌学术会议上我们汇总了一些专家意见提出了一个分期标准。
     新的分期标准应能大致与我国以往的标准及TNM标准相通,以便能利用以往的资料及参与国际学术交流。对于这个标准目前尚有不同意见,主要有:
     (1)与国际接轨直接采用TNM分期、不必另拟分期标准。
     (2)Ⅰ期中应将直径<2cm的肿瘤列为Ⅰa、Ⅲ期中应将远处转移及肝功能Child C级列为Ⅲb。
     (3)肝癌的分期标准中不必列入肝功能分级,可将肝功能分级情况另列。我们认为将肝癌进行分期的实用性在于帮助选择治疗方案,而严格的TNM分期在手术后方能建立,其实用性较差。TNM分期中只将肿瘤大小定为<2cm与>2cm,事实上一个直径3cm的肝癌与一个直径>10cm的肝癌预后绝不相同,这已为我国大量的临床实践所证实。
     所以对我国的肝癌进行临床分期似乎应以符合我国国情而又大致能与国际标准相合为好。将直径<2cm的肝癌单列为Ⅰa期的意见可取,因为其预后、特别是手术切除后的后果更好于2~5cm直径的肝癌,而且单列为Ⅰa期亦正与TNM分期之Ⅰ期相吻合。同理,将远处转移单列为Ⅲb期亦与TNM分期之ⅣB期相吻合。是否应将肝功能分级另列?此问题的提出是基于有的肿瘤很小,无血管侵犯亦无转移,而肝功能不良应如何划分的难点。主张另列者认为尽管此类病人肝功能不良但其肝癌仍应属于早期。不主张另列者则认为合并肝硬化是肝癌有别于其它肿瘤的特点。肝功能的情况制约了治疗方案的选择,与预后关系甚大。发生在肝功能严重不良的基础上,即使是很小的肝癌,治疗乏策、预后不良,仍应属晚期之列。究竟应如何处理,中国抗癌协会肝癌专业委员希望各地专家提出意见,共同制定一个合乎国情而又能大致与国际接轨,实用性与可操作性皆强的我国肝癌分期标准。
4.引起原发性肝癌的原因
     一般认为系由于肝脏外界环境中的各种有害因素(主要是化学致癌物)和体内某些致癌物的长期作用,使肝细胞(或胆管细胞等)发生过度增生,导致正常结构遭受破坏而形成的一种恶性肿瘤。     根据国内外大量研究资料分析,认为其发生的原因主要有以下几种:
     (1)病毒性肝炎:主要是乙型与丙型肝炎病毒感染,尤其是乙肝与乙肝病毒携带者,其原发性肝癌的发生率要比正常人高出12-100倍;约80%的肝癌患者可查到乙型肝炎的e抗原、e抗体与核心抗体三项指标皆为阳性。在肝癌的高发地区,约20%的人可能是乙型肝炎或乙肝病毒携带者。
     (2)黄曲霉毒素(AFT):以黄曲霉素民为最重要的致癌物质。适宜于高温、高湿的气候环境中生长繁殖,尤其是夏季的霉变食物及谷物、饲料等,最易被黄曲霉菌污染而产生黄曲霉毒素,长期食用含此毒素的食物可诱发肝癌。
     (3)水源污染:饮用水质的严重污染,是肝癌发生的重要诱因之一,尤其是污染的沟水,其次为河水,井水最低。放在没有自来水设施的乡村,应提倡饮用井水。
     (4)化学致癌物质:能引起肝癌的化学物质以体亚硝基化合物为主,如亚硝肢和亚硝酸胺等。此外,农药、酒精、黄樟素等亦均能诱发肝癌。
     (5)其他因素:营养过剩(大量营养素)或营养缺乏(如维生素AB2缺乏)、血色病、寄生虫感染及遗传等,也是诱发肝癌的危险因素。
     (6)免疫状态:有人认为肝癌患者血浆中含有一种封闭因子,能抑制细胞免疫并保护肝癌细胞不受免疫细胞杀伤。现已证明,甲胎蛋白(AFP)就能抑制淋巴细胞和巨噬细胞的吞噬作用。
     (7)基因突变:近年来,还有人认为,环境中的突变原和病毒作用激发肝细胞分裂反应途径的活化,引起细胞的点突变和基因易位,是加速场细胞增殖的可能因素。
     此外,肝癌的发生还与非血蛋白的核蛋白对细胞周期的调控失常,以及细胞内外因素如环核着酸、激素、多肽、生长因子及多胺等有关。
5.做好原发性肝癌的早期诊断
     肝癌是危及人生命的常见病,早期诊断、及早治疗是延长寿命的重要手段。但由于肝脏隐匿在上腹深部,外有肋骨为其屏障,故肿大早期不易发现;另外,肝脏有强大的代偿能力,早期常无症状,这也给肝癌的早期诊断带采一定的困难。然而,一旦肝癌的症状出现,常常已属晚期,这时治疗效果欠佳,所以,对于肝癌的早期诊断,在无症状的人群中发现早期病例,对控制肝癌的病死率有现实的意义。
     肝癌早期诊断的主要途径是进行肝癌的普查。过去,早期肝癌仅偶尔在上腹手术时能发现,自70年代以来,我国提倡肝癌普查后,发现了很多早期肝癌患者。有资料报道,在肝癌普查发现的病例中属于临床肝癌(指无症状和体征的肝癌)者占83.6%;属“小肝癌”(最大直径小于5厘米的肝癌)者占53%;单个癌结者占58%;癌周包膜完整的占58.6%;无门静脉或肝静脉癌栓的占97.7%。而上述情况发病后临床诊断的病例则分别为0%、13.1%、23%、38.4%及42.7%。两者差异十分显著,充分说明了肝癌普查确可早期发现肝癌病例。
     肝癌普查最直接的效果是增加了病人手术切除的机会。肝癌普查所检出的病例由于多属早期,癌体积较小,常可作局部切除。由于切除的肝量较小,即使合并一定程度的肝硬变患者亦较易耐受。早期肝癌常有较完整的包膜,肝内播散发生的机会少,因此,普查发现的病例手术切除的机会明显增多。由于能作手术切除的病例增多,从总体上使肝癌病人的预后明显改善。据上海医科大学肝癌研究所的资料显示,直径小于5厘米的小肝癌根治性手术切除后的5年生存率达72.9%,小于2厘米的肝癌手术切除后的5年生存率达86.4%,而手术治疗取得满意疗效的关键在于早期诊断。由于能切除的病例多;故普查发现病例的5年生存率明显高于发病后临床诊断病例的5年生存率,分别为28.6%和5.6%。经普查发现并获根治性切除的肝癌患者5年生存率高达66.7%。上述资料证明,普查对肝癌的早期诊断,及早治疗有重大意义。
      甲胎蛋白(AFP)检测和B型超声波检查是肝癌早期发现及早期诊断的主要手段。如果采用AF7联合B型超声波检测的方法普查肝癌,若两者均呈阳性结果,即AFP>400微克每升,且B超发现明确的肝区实质性占位性病变,则基本可确定为肝癌。若AFP阳性而B超未发现占位性病变,或B超出现实质性占位性病变,则应行CT检查或做MRI检查。
6.原发性肝癌如何预防?
    1、我国是肝癌的高发地区
近年发病率呈缓慢上升趋势,病死率也随之上升,占癌症死亡率的第三位。
    2、肝癌发病有上升和年龄趋小势态,应引起人们的重视。 
    3、肝炎、肝硬化、肝癌有明显关系  
   乙型、丙型等肝炎治疗不及时易转成慢性肝炎而逐渐发展成肝硬化。肝癌与肝硬化有明显的关系,有研 究报告:百分之七十至百分之百的肝硬化病人可发展成为肝细胞癌。  
    4、大量饮酒可致肝硬化  
    长期大量饮酒可以引起肝脏损害,导致肝硬化。如果在此基础上再饮酒,则可促进肝硬化向肝癌转化。  
    5、预防各类肝病 
    目前,国内已要求新生儿接种乙肝疫苗以预防乙型肝炎。 
    6、注意饮食卫生  
    防止癌从口入。黄曲霉素有很强的致癌作用,吃了霉变的花生和粮食做的食品是很危险的。
    7、水质越好肝癌的发病率越低  
    8、加强环境卫生和个人卫生  
    减少对各种有害物质的接触,对于肝癌的预防也是很重要的。
    9、注意心理卫生保持良好心态  
    适当进行力所能及的体育锻炼,达到提高免疫力的目的。
7.肝癌早期信号和预防
    肝癌早期症状:据流行病学调查,大约90%的肝癌与乙型或丙型肝炎病毒感染有关。乙肝表面抗原阳性,“两对半”阳性,丙肝抗体阳性都是肝炎病毒感染的标志。
    预防对策:对35岁以上乙肝表面抗原阳性,患慢性肝炎,肝硬化5年以上,直系亲属三代中有肝癌家族史的人每半年检测依次甲胎蛋白和肝脏B超,是早期发现肝癌的最有效方法。此外,注射 乙肝疫苗;输血时保证血液制品未被肝炎病毒感染。酒精也是引发肝癌的一大敌人,因此预防肝癌应戒酒。

 


 
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